Diabetes mellitus är en kronisk sjukdom som leder till komplikationer som kranskärlssjukdom, stroke, njursvikt, blindhet och nervskada. Hjärt/kärlsjukdom är den klart vanligaste komplikationen och har beräknats ligga bakom minst 66% av dödsfallen hos diabetiker. Diabetespatienterna har en 2-5 gånger ökad risk att drabbas av hjärtinfarkt och en 5 gånger ökad risk att drabbas av stroke.

Fettcellerna bildar ett unikt hormon - resistin
Den bakomliggande mekanismen till varför övervikt ökar risken för diabetes är oklar. I 18:e januari-numret av tidskriften Nature publiceras en mycket intressant artikel (Steppan et al 2001), där man framlägger starka bevis för att nyupptäckt protein, resistin, kan vara en mycket viktig faktor bakom sambandet övervikt och diabetes. Det är åtminstone en del av den saknade länken tror forskarna. Resistin produceras endast av fettceller och har fått sitt namn från resitance (insulin resistance; insulinmotstånd).

Insulinresistens viktig orsak till diabetes
Vid typ 2-diabetes föreligger nedsatt förmåga hos insulinet att stimulera upptag av glukos (blodsocker) i muskulatur och fettvävnad och att hämma bildning av glukos i levern. Tillståndet kallas insulinresistens. Trots ökade kunskaper är vår förståelse av detta tillstånd ännu ofullständig. Fetma karakteriseras av ökad upplagring av triglycerider i fettvävnad samt av insulinresistens. Man vet dock ännu inte hur denna ökade energiupplagring framkallar insulinresistens i muskulatur, lever och andra vävnader. Under många år verkade det som om fettsyror skulle kunna vara en viktig länk. Dessa fettsyror spjälkas loss från fettvävnadens triglycerider för att användas som energi i andra delar av kroppen. Nivån av fettsyror i blodet är högre hos överviktiga personer än hos icke-överviktiga. Det är också känt att fettsyror kan framkalla insulinresistens i andra vävnader än fettväv. Det står dock klart att fettsyror inte själva kan förklara uppkomst av insulinresistens.

Många viktiga ämnen bildas i fettväven
Fettväven har många andra roller än att lagra energi i form av triglycerider. Bland annat bildas en rad peptider och proteiner som kan bidra till insulinresistens och andra komplikationer vid fetma. Ett sådant protein är plasminogen-aktivatorhämmare-1 (PAI-1) som hämmar fibrinolysen (upplösning av fibrin i proppar). Andra ämnen är adipsin, Acrp30/adipoQ, cytokinet TNF-alfa (tumörnekrotisk faktor-alfa) och det mångomskrivna hormonet leptin. TNF-alfa är mest känt för sin roll i inflammation och immunitet, men det bildas även i normala fettceller och i större mängder i fettceller från överviktiga personer. TNF-alfa kan bidra till insulinresistens genom att ingripa i insulinmedierade signalvägar. Andra faktorer behövs dock också och det är här forskarna nu tror att det nyupptäckta hormonet resistin kan komma in.

Hur viktigt är leptin?
Leptin är ett hormon från fettceller. Frånvaro av detta ämne orsakar uttalad fetma hos gnagare och människa. Det påverkar också insulinets effekter. Hos gnagare orsakar ärftlig brist på leptin uttalad insulinresistens och fetma. Tillförsel av leptin till dessa gnagare återställer insulinkänsligheten men denna effekt är oberoende av födointag och kroppsvikt. Effekten kan gå via påverkan på hjärnan eller via direkteffekt på målorgan. Till skillnad från gnagare, där leptinbrist orsakar fetma, är leptinnivåerna högre än normalt hos de flesta överviktiga personer. Hur förändringar av leptin påverkar insulinresistensen är ännu oklart.

Är resistin den felande länken?
Då fettsyror, TNF-alfa och leptin inte kunnat förklara orsaken till insulinresistens har jakten på andra ämnen bildade i fettväv fortsatt. Steppan och medarbetare har nu visat att det nyupptäckta ämnet resistin bildas av fettceller och att det utsöndras i blodet av dessa celler. Det bildas specifikt endast i fettceller. De har också visat att tillförsel av rekombinant resistin till möss försämrar insulinkänsligheten och glukostoleransen. Behandling med antikroppar mot resistin förbättrar insulinkänsligheten och sänker blodsockret hos möss med kostinducerad fetma.

De nya glitazonerna minskar mängden resistin i blodet
Av stort intresse är att man redan har läkemedel som hämmar bildningen av resistin. Detta är de nya revolutionerande anti-diabetesmedicinerna, glitazonerna. I Sverige finns sedan i höstas två sådana läkemedel, rosiglitazon och pioglitazon. De minskar insulinresistensen genom att aktivera cellkärnereceptorern PPAR-gamma (Peroxisome-Activated Receptor-gamma). Forskning har visat att detta ämne också påverkar insulinkänsligheten via hittills okända mekanismer som troligen innebär ändrat genuttryck i fettcellerna. Steppan och medarbetare tror nu att glitazonerna slår på eller av fettcellsspecifika gener som är inkopplade i insulinmedierade signalvägar. När differentierade fettceller behandlas med glitazoner har forskarna påvisat bildning av ett nytt mRNA (mesenger RNA) som endast uttrycks i fettceller. Behandling med glitazoner har nu alltså visats hämma bildningen av resistin och frisättnigen av detta ämne från fettcellerna.

Mycket återstår ännu att klargöra
Att det nya ämnet resistin har med utvecklingen av insulinresistens är högintressant men ännu återstår mycket att klargöra enligt en kommentar i det aktuella numret av Nature (Flier 2001). För att direkt testa hypotesen tillförde forskarna DNA-framställt resistin och antikroppar som känner igen ämnet till fettceller in vitro och till möss. Alla resultat talar för att resistin kan vara en mycket viktig länk mellan fetma och diabetes och att de positiva effekterna av anti-diabetesmediciner som glitazoner går via minskad bildning av detta ämne. Att resistin bildas i fettceller och att det hämmar insulinets förmåga att stimulera glukosupptag i dessa celler är klart. Det är dock ännu oklart hur resistin påverkar viktiga målvävnader som muskulatur, lever eller hjärna. Sannolikt finns receptorer för resistin men deras identitet är ännu oklar. Man vet inte heller hur exakt resistin-medierade signalvägar hämmar insulinets effekter. Resisinets normala fysiologiska funktion är också fortfarande okänd. Användande av knock-out-modeller, undersökning av effekterna av resistin-tillförsel och identifiering av ämnen som reglerar mängden resistin i blodet är nu på gång. En annan viktig fråga är att undersöka om ärftliga skillnader i människors förmåga att bilda resistin eller att svara på resistin medverkar till variationer i insulinkänslighet och känslighet att utveckla diabetes.

Referenser:
Flier JS. The missing link with obesity? Nature 2001; 409: 292-293.

Steppan CM et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409: 307-312.