Rön från Umeåforskare om hur celler kan undvika mutationer
Pressmeddelande från Umeå universitet 2008-10-09

En forskargrupp vid Umeå universitet publicerar nu rön som bidrar till förståelsen hur enzymet ribonukleotidreduktas regleras i cellerna. Det är en reglering som är viktig för att undvika mutationer, det första steget vid utveckling av cancer.

Molekylkedjan DNA är uppbyggd av fyra s.k. deoxynukleotider: dCTP, dTTP, dATP och dGTP. När en cell delar sig måste mängden DNA fördubblas och det är då viktigt att nivåerna av de fyra byggstenarna hålls konstanta. Om proportionerna av de fyra deoxynukleotiderna hamnar i obalans eller om den totala mängden blir för hög ökar risken för att de hamnar på fel ställe i den nytillverkade DNA-strängen. De DNA-förändringar (mutationer) som då uppstår kan slutligen ge upphov till cancer. Forskargruppen publicerar nu resultat i tidskriften Journal of Biological Chemistry som klarlägger hur cellerna kontrollerar nivån av deoxynukleotider och därmed minimerar risken för mutationer och cancerutveckling.
Enzymet ribonukleotidreduktas som förser cellen med deoxynukleotider har en avancerad reglering för att minimera antalet mutationer. Redan för fyrtio år sedan visste man att dess aktivitet kan stängas av vid höga mängder av deoxynukleotiden dATP som binder till enzymet (dATP-nivån speglar de totala nivåerna av deoxynukleotider i cellen). Ett förnyat intresse för detta fenomen har uppstått de senaste åren eftersom flera studier visat att det kan uppstå mutationer när cellens totala nivåer av deoxynukleotider är förhöjda, men det har förblivit okänt hur dATP kan stänga av enzymet.

Umeåforskarna visar nu att i närvaro av dATP kan två ribonukleotidreduktas binda till varandra och bildar då tillsammans ett inaktivt proteinkomplex. När nivån av deoxynukleotider sedan sjunker kan komplexen falla isär och enzymerna blir aktiva igen. På det sättet kan enzymet snabbt växla mellan ett aktivt och ett inaktivt läge för att finjustera produktionen av deoxynukleotider utifrån cellens behov. Upptäckten har framförallt betydelse för förståelsen av hur celler skyddar sig mot mutationer, men kan också vara intressant för läkemedelsutveckling. Flera medel mot cancer och andra sjukdomar fungerar i cellen på liknande sätt som dATP och hämmar celldelningen bland annat genom att stänga av det här enzymet. Ett sådant medel är fludarabinfosfat, som används mot leukemier.

Forskargruppen har använt sig av analysmetoden GEMMA (Gas-phase Electrophoretic Mobility Macromolecule Analyzer) som kan mäta mycket låga enzymmängder och ge en mer exakt angivelse av storleken på ribonukleotidreduktas än tidigare. GEMMA finns bara på ett fåtal platser i världen, en av dem är Inst. för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet. Studien gjordes på ribonukleotidreduktas från bakterien Escherichia coli som fungerar som modellsystem för motsvarande enzym i människor, djur och växter.

Arbetet är utfört av Reza Rofougaran, Munender Vodnala och Anders Hofer vid Umeå universitet i samarbete med två forskare vid Stockholms universitet. För mer information kontakta Anders Hofer, Inst. för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet, tel. 090-786 7840, e-post anders.hofer@medchem.umu.se

Referens: Rofougaran, R., Crona, M., Vodnala, M., Sjöberg, B.-M., & Hofer, A. (2008). Oligomerization status directs overall activity regulation of the Escherichia coli class Ia ribonucleotide reductase. J. Biol. Chem., in press (webbpublicerad - doi:10.1074/jbc.M806738200)