Bakgrund:
Kväveoxid (NO), vars upptäckare 1998 belönades med Nobelpriset i medicin, är en mycket viktig faktor vid förhindrande av ateroskleros (åderförkalkning) och akut hjärtinfarkt. NO från kärlväggens endotelceller slappnar av den glatta kärlmuskulaturen och ger på så sätt ökat blodflöde. Den gör också trombocyterna (blodplättarna) och monocyterna (en viss typ av vit blodkropp) mindre aktiverade vilket innebär skydd mot blodpropp och ateroskleros. NO förhindrar också att glatta kärlmuskelceller medverkar i aterosklerosprocessen. De senaste åren har flera ärftliga variationer, polymorfismer, beskrivits för NO-syntaset, det enzym som reglerar bildningen av NO i endotelcellerna. I en av dessa varianter har guanin bytts mot tymin i genen för NO-syntaset. Detta innebär att den 298:e aminosyran i NO-syntaset, glutamin, bytts ut med aminosyran asparagin. Man beskriver detta kortfattat för Glu298®Asp. Om man har variationen från båda föräldrarna betecknar man det som Asp/Asp.
Studien:
Man använde sig av två patientmaterial: CHAOS (Cambridge Heart AntiOxidant Study) med 298 patienter med angiografiskt bekräftad kranskärlssjukdom och 138 friska kontroller och CHAOS II med 249 patienter som nyligen haft hjärtinfarkt och 183 friska kontroller. Genen för NO-syntaset undersöktes med hjälp av PCR (Polymerase Chain Reaction) på förekomst av den mutation (Glu298®Asp) som leder till att glutamin bytts ut mot asparagin i enzymet.
Resultat:
Hela 35.9% av patienterna i CHAOS-materialet var homozygota för mutationen Glu298®Asp i NO-syntaset, d v s man hade aminosyran asparagin från båda föräldrarna (Asp/Asp). I CHAOS II var motsvarande siffra 18.1%. Jämfört med personer med varianten Glu/Glu hade i CHAOS-materialet de med varianten Asp/Asp 4.2 gånger högre risk för angiografibekräftad kranskärlssjukdom. I CHAOS II-materialet innebar varianten Asp/Asp en 2.5 gånger ökad risk för hjärtinfarkt.
Slutsats:
Homozygoti för den mycket vanliga mutationen i genen för endotelialt NO-syntas, som leder till Glu298®Asp, var en stark riskfaktor för angiografiskt påvisad kranskärlssjukdom i CHAOS-materialet. I CHAOS II var risken för hjärtinfarkt mer än fördubblad. En skillnad mellan de två materialen var att patienterna i den senare studien hade lägre totalkolesterol än i den förstnämnda.
Kommentar:
Rapporter om kväveoxidens stora betydelse för skydd mot hjärt/kärlsjukdom fortsätter att komma in med oförminskad hastighet. Den aktuella studien visar att ärftliga variationer av det NO-reglerande enzymet är förknippad med större eller mindre risk för kranskärlssjukdom och hjärtinfarkt. Det är ännu oklart hur varianten av NO-syntaset Asp/Asp påverkar bildningen av NO. En sannolik förklaring är att mutationen Glu298®Asp ger upphov till minskad tillgänglighet av NO. Detta undersöks för närvarande. I en annan rapport i det nu aktuella numret av Circulation (Schächinger et al) visar man för första gången att ärftlighet för tidig kranskärlsjukdom är starkt förknippad med försämrad endotelberoende, d v s i synnerhet NO-beroende, blodflödesreglering. Detta var oberoende av andra riskfaktorer, som förhöjt totalkolesterol och rökning, men förstärkte inverkan av dessa faktorer.
Referenser:
Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. Cardiovasc Res 1999; 43: 572-79.
Hingorani AD et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298 ®Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK. Circulation 1999; 100: 1515-20.
Schächinger et al. A positive family history of premature coronary artery disease is associated with impaired endothelim-dependent coronary blood flow regulation. Circulation 1999; 100: 1502-08.
Olle Haglund
olle@medicallink.se
Utskriftsformat
Tipsa en vän!
